Новые хлорин-терпеновые конъюгаты: синтез, фотоиндуцированная и темновая цитотоксичность

  • M. V. Mal’shakova Институт химии Коми Научного центра Уральского отделения Российской академии наук, 167982 Сыктывкар, Россия
  • Y. I. Pylina Институт биологии Коми Научного центра Уральского отделения Российской академии наук, 167982 Сыктывкар, Россия
  • L. L. Frolova Институт химии Коми Научного центра Уральского отделения Российской академии наук, 167982 Сыктывкар, Россия
  • J. H. Alekseev Институт химии Коми Научного центра Уральского отделения Российской академии наук, 167982 Сыктывкар, Россия
  • S. A. Patov Институт химии Коми Научного центра Уральского отделения Российской академии наук, 167982 Сыктывкар, Россия
  • D. M. Shadrin Институт биологии Коми Научного центра Уральского отделения Российской академии наук, 167982 Сыктывкар, Россия
  • A. V. Kuchin Институт химии Коми Научного центра Уральского отделения Российской академии наук, 167982 Сыктывкар, Россия
  • I. O. Velegzhaninov Институт биологии Коми Научного центра Уральского отделения Российской академии наук, 167982 Сыктывкар, Россия
  • D. V. Belykh Институт химии Коми Научного центра Уральского отделения Российской академии наук, 167982 Сыктывкар, Россия

Аннотация

На основе метилфеофорбида а впервые получен ряд терпен-хлориновыx конъюгатов, содержащих миртенильный, камфенильный, циклобутановый и циклопропановый фрагменты с выходами 52–64 %. Оценена цитотоксичнсоть новых соединений в темноте и при активации красным светом в сравнении с метилфеофорбидом a, с аналогом терпен-хлориновых конъюгатов с метильной группой вместо терпенового фрагмента и используемым в клинической практике Фотолоном. Показано, что ацетилированный аминохлорин, а также конъюгаты аминохлорина с цис-пиноновой, цис-пинононовой и 2,2-диметил-3-(2-оксопропил)циклопропилуксусной кислотами характеризуются более высокой темновой цитотоксичностью, чем метилфеофорбид a. В то же время, конъюгирование аминохлорина с миртеновой и камфенилановой кислотами не приводит к увеличению темновой цитотоксичности относительно метилфеофорбида a. Концентрации, при которых проявляется фотоиндуцированная цитотоксичность конъюгатов с фрагментами миртеновой (3) и камфенилановой (4) кислот в системе in vitro, отличаются на более чем два порядка от темновой, в то время как для используемого в клинической практике Фотолона эффективная концентрация действующего вещества на свету отличается от эффективной концентрации в темноте только на один порядок. Это позволяет предположить высокий потенциал новых соединений 3 и 4 для дальнейших исследований в системах in vitro и in vivo на пути повышения эффективности и безопасности фотодинамической терапии онкологических заболеваний.

Литература

Mironov A.F. Ross. Khim. Zh. 1998, 42(5), 23-26 (in Russ.).

Lipson R.L., Baldes E.J., Gray M.J. Cancer 1967, 20, 2255-2257.

http://dx.doi.org/10.1002/1097-0142(196712)20:12<2255::AID-CNCR2820201229>3.0.CO;2-U

Chin W.W., Lau W.K., Bhuvaneswari R., Heng P.W., Olivo M. Cancer Lett. 2007, 245, 127-133.

http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2005.12.041

Dougherty T.J. Photochem. Photobiol. 1987, 45, 879-889.

http://dx.doi.org/10.1111/j.1751-1097.1987.tb07898.x

Castano A.P., Demidova T.N., Hamblin M.R. Photodiagnosis and Photodyn. Ther. 2004, 1, 279-293.

http://dx.doi.org/10.1016/S1572-1000(05)00007-4

Shlakhtin S.V., Trukhacheva T.V. Vestnik Farmatsii 2010, 48, 1-20 (in Russ).

Bugaj A.M. Photochem Photobiol Sci. 2011, 10, 1097-1109.

http://dx.doi.org/10.1039/c0pp00147c

Sivropoulou A., Nikolaou C., Papanikolaou E., Kokkini S., Lanaras T., Arsenakis M. J. Agric. Food Chem. 1997, 45, 3197-3201.

http://dx.doi.org/10.1021/jf970031m

Carson C.F., Hammer K.A., Riley T.V. Clin. Microbiol. Rev. 2006, 19, 50-62.

http://dx.doi.org/10.1128/CMR.19.1.50-62.2006

Guimaraes A.G., Serafini M.R. Expert Opin. Ther. Pat. 2014, 24, 243-265.

Moglioni A.G., Garsia-Exposito E., Aguado G.P., Parella T., Branchadell V., Moltrasio G.Y., Ortuno R.M. J. Org. Chem. 2000, 65, 3934-3940.

http://dx.doi.org/10.1021/jo991773c

Moglioni A.G., Garsia-Exposito E., Alvarez-Larena A., Branchadell V., Moltrasio G.Y., Ortuno R.M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4903-4914.

http://dx.doi.org/10.1016/S0957-4166(00)00470-5

Moglioni A.G., Murray E., Castello J.A., Alvarez-Larena A., Moltrasio G.Y., Branchadell V., Ortuno R.M. J. Org. Chem. 2002, 67, 2402-2410.

http://dx.doi.org/10.1021/jo0159082

Belykh D.V., Mal'shakova M.V. Butlerov Commun. 2014, 39, 35-42.

Lindhagen L., Nygren P., Larsson R. Nat. Protoc. 2008, 3, 364-1369.

http://dx.doi.org/10.1038/nprot.2008.114

Belykh D.V., Karmanova L.P., Spirikhin L.V., Kuchin A.V. Russian Journal of Organic Chemistry 2007, 43, 126–134.

http://dx.doi.org/10.1134/S1070428007010174

Frolova L.L., Kuchin A.V. Method of preparing myrtenic acid or the same with an ester thereof. Patents Russian Federation. 2260580 06.04. 2004.

Kobayashi S, Kotani E., Ishii Y., Tobinaga S. Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 610.

http://dx.doi.org/10.1248/cpb.37.610

Moglioni A.G., García-Expósito E., Aguado G.P., Parella T., Branchadell V., Moltrasio G.Y. Ortu-o R.M. J. Org. Chem. 2000, 65, 3934-3940.

http://dx.doi.org/10.1021/jo991773c

Frolova L.L., Popov A.V., Bezuglaya L.V., Alekseev I.N., Slepukhin P.A., Kuchin A.V. Russian Journal of General Chemistry 2013, 83, 1541–1547.

http://dx.doi.org/10.1134/S1070363213080124

Nyman E.S., Hynninen P.H. J. Photochem. Photobiol. 2004, 73, 1-28.

http://dx.doi.org/10.1016/j.jphotobiol.2003.10.002

Раздел
Порфирины